Почему мы чувствуем боль по-разному: роль ДНК неандертальцев в нашей физиологии

Боль — это древнейшая система сигнализации, от которой зависит выживание. Долгое время считалось, что настройки этой системы у всех людей примерно одинаковы, но генетика последних лет доказывает обратное. Мы — мозаика, собранная из фрагментов ДНК наших предков, включая вымершие виды.

Фото: ИИ by Александр Рощин is licensed under Pravda.Ru

Человек и рука

Новое масштабное исследование, опубликованное в Communications Biology, установило, что коренное население Латинской Америки унаследовало от неандертальцев специфические генетические мутации, которые существенно меняют порог болевой чувствительности.

Проблема "европоцентризма" в генетике боли

Современная биомедицина сталкивается с системной проблемой: подавляющее большинство исследований генома и клинических испытаний препаратов проводится на популяциях европейского происхождения. Это создает искаженную картину человеческой физиологии. Генетические варианты, редкие в Европе, могут быть широко распространены в других регионах мира, определяя реакцию людей на лекарства и болезни.

Канал Nav1.7 — один из основных элементов в системе передачи болевого сигнала — стал идеальным примером такой вариативности. В европейских биобанках (например, британском UK Biobank) мутации этого канала, имеющие неандертальское происхождение, встречаются крайне редко — менее чем у 1% доноров. Однако новая работа международной группы генетиков показала, что в Центральной и Южной Америке ситуация диаметрально противоположная.

Молекулярный механизм: ген SCN9A и натриевые каналы

Сначала необходимо рассмотреть биофизику передачи нервного импульса. Ключевую роль здесь играет ген SCN9A. Он содержит инструкции для сборки белка, известного как натриевый канал Nav1.7. Эти белковые структуры встроены в клеточные мембраны ноцицепторов — специализированных нейронов, задача которых состоит в регистрации повреждений тканей.

В состоянии покоя канал закрыт. При воздействии внешнего стимула (механического давления, высокой температуры или химического раздражения) структура белка меняется, канал открывается, и ионы натрия устремляются внутрь нервной клетки. Это изменяет электрический потенциал на мембране и генерирует потенциал действия — электрический сигнал, который передается в спинной, а затем и в головной мозг. Именно этот сигнал субъективно воспринимается как боль.

Авторы исследования сосредоточились на трех конкретных мутациях (вариантах) гена SCN9A, которые приводят к замене аминокислот в структуре белка Nav1.7:

• M932L (замена метионина на лейцин);
• V991L (замена валина на лейцин);
• D1908G (замена аспарагиновой кислоты на глицин).

Предыдущие палеогенетические анализы подтвердили, что эти варианты возникли не у Homo sapiens, а были получены нашими предками в результате скрещивания с неандертальцами десятки тысяч лет назад (процесс, называемый интрогрессией).

География мутаций: феномен Латинской Америки

Исследователи проанализировали геномы 5971 человека из пяти стран Латинской Америки: Бразилии, Чили, Колумбии, Мексики и Перу. Выборка, известная как когорта CANDELA, отличается высоким уровнем смешения европейской, африканской и коренной американской (индейской) родословной.

Анализ выявил четкую закономерность: неандертальские варианты гена SCN9A тесно сцеплены с участками хромосом, унаследованными от коренного населения Америки. Частота встречаемости этих вариантов оказалась беспрецедентно высокой. В то время как в Европе они практически отсутствуют, у перуанцев с высокой долей индейской крови вариант D1908G встречается более чем в 40% случаев.

Это означает, что миллионы современных жителей Латинской Америки несут в своей нервной системе белковую структуру, характерную для вымершего вида людей. Главный вопрос заключался в том, как именно эта архаичная структура влияет на функцию нейронов.

Экспериментальное подтверждение: тест с горчичным маслом

Для проверки функционального влияния мутаций ученые провели количественное сенсорное тестирование (QST) на группе из 1623 добровольцев в Колумбии. Стандартные тесты на болевой порог (укол или нагревание) не всегда показательны, так как они не учитывают сложную динамику воспаления. Поэтому был применен метод химической сенсибилизации.

На кожу предплечья участников наносили аллилизотиоцианат (активный компонент горчичного масла). Это вещество активирует рецепторы TRPA1, имитируя воспалительный процесс и повышая чувствительность нервных окончаний. После развития реакции исследователи измеряли порог механической боли, прикладывая к воспаленному участку давление до момента появления болевых ощущений.

Результаты оказались статистически значимыми:

• Носители неандертальского варианта D1908G демонстрировали более низкий болевой порог после сенсибилизации по сравнению с контрольной группой.
• Еще более выраженный эффект наблюдался у носителей комбинации вариантов V991L и M932L.
• Был выявлен аддитивный эффект: чем больше копий неандертальских аллелей присутствовало в геноме человека, тем острее его нервная система реагировала на механическое воздействие в условиях воспаления.

Это доказывает, что неандертальская версия канала Nav1.7 обладает повышенной возбудимостью. Она легче переходит в открытое состояние и активнее генерирует электрические импульсы в ответ на раздражение воспаленных тканей.

Эволюционный контекст: эффект бутылочного горлышка

Почему эволюция сохранила генетический вариант, повышающий чувствительность к боли? Обычно мутации, снижающие качество жизни, отсеиваются естественным отбором. Высокая частота этих аллелей у коренных американцев объясняется демографической историей заселения континента.

Около 15-20 тысяч лет назад небольшая группа людей перешла из Сибири в Америку через Берингию. Эта группа-основатель прошла через так называемое "бутылочное горлышко" — резкое сокращение численности популяции. В таких условиях действуют особые законы популяционной генетики:

Дрейф генов: редкие варианты могут случайно стать очень распространенными просто потому, что они были у нескольких особей, давших многочисленное потомство.
Положительный отбор: нельзя исключать, что повышенная болевая чувствительность давала преимущество в выживании. В суровых условиях плейстоцена и при отсутствии медицинской помощи быстрая и острая реакция на повреждение тканей заставляла индивида беречь травмированную конечность, снижая риск осложнений и инфицирования.

В отличие от хронической боли, которая является патологией, острая боль — это защитный механизм. Неандертальские гены, по всей видимости, сделали эту защиту более агрессивной.

Последствия для современной фармакологии

Открытие имеет критическое значение для разработки лекарственных препаратов. Натриевый канал Nav1.7 является одной из приоритетных мишеней для создания неопиоидных анальгетиков.

Фармацевтические гиганты стремятся создать молекулы, которые избирательно блокировали бы этот канал, снимая боль без побочных эффектов, свойственных наркотическим анальгетикам.

Данное исследование показывает риск провала таких разработок, если они не будут учитывать этническое разнообразие. Молекула-ингибитор, эффективно блокирующая "стандартный" (европейский) вариант канала Nav1.7, может оказаться неэффективной против неандертальского варианта из-за различий в пространственной структуре белка.

Это создает предпосылки для развития персонализированной этнической медицины. Врачи будущего, назначая обезболивающее пациенту из Мексики или Колумбии, должны будут учитывать вероятность того, что его болевые рецепторы работают по "неандертальским чертежам".

Заключение

Исследование гена SCN9A демонстрирует, что генетическое наследие вымерших видов продолжает оказывать прямое физиологическое влияние на современных людей. Неандертальцы исчезли как самостоятельный вид около 40 000 лет назад, но их биологические адаптации сохранились внутри нашего генома.

Для коренного населения Америки это наследие проявляется в измененной нейрофизиологии восприятия боли. Это не патология, а вариант нормы, сформированный тысячелетиями эволюции и миграций. Признание этого факта требует пересмотра стандартов клинических исследований: универсальной "человеческой" физиологии не существует, и игнорирование генетического разнообразия может стоить эффективности лечения.