Открытие в медицине: секретная часть ДНК, вызывающая болезни, побеждена

Уже веками наблюдатели фиксировали, как определенные недуги переходят от родителей к детям. Еще Гиппократ подметил эту преемственность, назвав ее "наследственной передачей".

Постепенно специалисты научились прослеживать биологические основы таких патологий в структуре человеческой ДНК.

Сейчас группа специалистов из EMBL совместно с партнерами разработала устройство, которое поднимает разбор изолированных клеток на качественно иной уровень. Оно фиксирует одновременно мутации в геноме и молекулы РНК внутри одной единицы, предлагая повышенную надежность и возможность охвата больших объемов по сравнению с предшественниками.

Такой метод помогает обнаруживать отклонения в неэкспрессирующих сегментах генетики — зонах, где чаще всего кроются корни болезней. Это открывает свежие пути для понимания, как различия в наследственности сказываются на благополучии индивидов. Благодаря своей прецизионности и способности к массовой обработке, новинка становится поворотным моментом в установке корреляций между точечными изменениями в коде и проявлениями патологий.

Существующие техники анализа ДНК и РНК в единой клетке всегда страдали от узких рамок: низкой производительности, слабой отзывчивости и запутанной реализации, отметил Доминик Линденхофер, первый автор публикации о SDR-Seq в Nature Methods и сотрудник команды Штейнметца в EMBL.

Он подчеркнул, что на клеточном уровне удается декодировать мутации в тысячах образцов, но лишь если они проявляются — то есть в активных зонах. Их разработка игнорирует локацию изменений и справляется с многогранными пробами даже в минимальных количествах.

Ключевой разлом лежит между активными и пассивными секторами генома. Первые служат чертежами: их последовательности преобразуются в РНК, которая курирует сборку белков — строительных блоков жизни.

Второй тип хранит контроллеры, регулирующие деление и операции внутри клетки. Здесь локализуется свыше 95 процентов мутаций, провоцирующих болезни, но старые подходы к клеточному сканированию не дотягивают по чуткости или размаху для их детального разбора. Ранее не получалось отслеживать геном и транскрипты в одной структуре на обширных выборках, что тормозило инсайты о влиянии изменений на генную динамику и эволюцию недугов.

Линденхофер добавил, что в этих "тихих" зонах таятся мутации, причастные к врожденным дефектам сердца, расстройствам спектра аутизма и шизофрении — и это лишь вершина айсберга. Им требовался аппарат для проверки, какие из них активны в естественной генетической среде и как подпитывают прогрессию болезни.

Для одноклеточного сканирования ДНК и РНК в SDR-seq команда применила микрокапсулы из масла и воды, где каждая помещала по одной клетке. Это дало шанс параллельно изучать генетический материал и его продукты, коррелируя сдвиги с шаблонами генной работы.

Создание техники потребовало преодоления серьезных барьеров и скоординировало усилия из подразделений геномной биологии, структурного и компьютерного моделирования в EMBL, а также из Медицинской школы Стэнфорда и клиники Гейдельберга.

Специалисты из коллективов Джудит Загг и Кён Мин Но в EMBL отработали стабилизацию неустойчивой РНК через "заморозку" клеток, а вычислители под началом Оливера Стегла сконструировали софт для декодирования запутанного генетического кодирования, для интерпретации. Хотя алгоритм tailoring под этот замысел, авторы уверены в его универсальности для иных проектов.

Коллеги из отрядов Вольфганга Хубера и Саши Дитрих в EMBL и гейдельбергской клинике ранее анализировали пробы В-клеточной лимфомы. Эти материалы от больных, насыщенные вариациями, идеально подошли для апробации. С их помощью Линденхофер проследил связи между генетическими сдвигами и механизмами болезни, отметив, что опухолевые элементы с обилием отклонений испускали мощные импульсы стимуляции, подпитывающие экспансию новообразования.

Линденхофер пояснил, что мини-камеры реакции позволяют считывать геном и транскрипты в единой клетке, определяя, затронута ли мутация одной или обеими аллелями, и оценивая ее отпечаток на генную экспрессию в тех же условиях.

На модели лимфомы это выявило, как состав вариаций определяет склонность к трансформации в конкретные состояния. Кроме того, накопление изменений коррелировало с агрессивным развитием В-клеточной лимфомы.

SDR-seq теперь дарит геномикам инструменты для работы в расширенных форматах, с утонченностью и темпом, углубляя grasp вариаций. В долгосрочной перспективе он может содействовать терапии множества запутанных состояний, но первоочередно — в создании острых скринингов для раннего распознавания.

Ларс Штайнмец, второй автор материала, глава группы в EMBL и профессор генетики в Стэнфордской медшколе, констатировал наличие аппарата для сопряжения мутаций с патологиями. Это распахивает двери для плеяды исследований. Если удастся детализировать воздействие сдвигов на болезнь и ее траекторию, то вырастут шансы на timely вмешательства и коррекцию.