Математика и рак

Феноменологические модели карциногенеза
Применение различных математических приемов для описания опухолей дело не новое, первые попытки создания модели роста были предприняты еще в первой половине XIX века. Однако математические описания опухолей, начиная с первой модели Benjamin Gompertz (1825г.), направляются на оценку разрастания клеточных множеств (T.E Wheldon. "Mathematical Models in Cancer Research". A.Hilger, — Bristol and Philadelphia), в том числе, с учетом различных начальных условий и характера внешнего вмешательства.

Несмотря на достижения современной математики и связанный с этим бурный рост числа математических исследований в онкологии, латентные управленческие механизмы этих разрастаний на феноменологических моделях не изучались.

1. Вводная информация об объекте. Основная особенность исследования — не изучавшаяся ранее, необычайная феноменологически размытая структурная сложность объекта. Она связана с динамичностью преобразования не только отдельных элементов множества — клеток биологического субстрата, но и множеств их подмножеств различного функционального, в опухоли, назначения, с перетоками не только одиночных клеток из одного состояния (подмножества) в другое, но и динамических во времени и в пространстве перетоков подмножеств, образующих кинетический процесс размножения клеток. Такая сложность объекта потребовала, для его описания, специальных приемов и поиска специфических средств опосредования, поиск которых сам по себе — достаточно сложное и непростое специфическое исследование на стыке трех наук — онкологии (доставляющей объект исследования), математики (представляющей инструмент исследования) и материалистической философии (образующей связывающий науки интерфейс). Естественно, что такие исключительные качества объекта требуют, для понимания сущности рассматриваемых задач, адекватно серьезных усилий как математиков, так и онкологов.

Изучаемый объект представляет собой множество по разному активных элементов, со специфическими феноменологически нечеткими проявлениями признаков, отражающих состояния его элементов — клеток биологического субстрата. Границы подмножеств клеток, объединяющихся в процессе трансформации в те или иные множества размыты, четкие границы клеточного множества в целом не фиксированы. Информация на множествах входов и выходов клеточных множеств и их элементов, образуется множествами динамически изменяемых признаков, содержащих сведения о процессах преобразований в каждом из его элементов. Если в искусственных технологических системах реализуются различные дискретные или непрерывные во времени, случайные однонаправленные процессы переработки информации, то морфологическая картина биологического поля, отражает динамическое множество путей ее переработки случайными дискретными клеточными множествами без четких границ, образующими случайные сети. Поиск аллегорического облика такой сети показал, что ее наиболее адекватным структурным отображением, является цветок одуванчика. Случайные процессы в такой сети ситуативны, отображаются графами и реализуются как распределенные на локальных подсетях.

С позиций теории управления, можно говорить о "мультимножественном" размыто распределенном объекте без четких внутренних и внешних границ. Это — множество динамически изменяемых и непрерывно случайно переключаемых случайных сетей на активных элементах — клетках, в свою очередь порождающих множества непрерывно случайных информационных изменений на сетях случайных входов клеточных множеств. Входы клеточных множеств, в случайном времени и пространстве, порождают множества случайных изменений на множествах сетей случайных выходов, как множество соответствующих перемен состояний элементов.

При этом, активность элементов клеточных множеств по разному определяет случайные структуры сети информационных и управляющих динамикой кинетических процессов функциональных взаимодействий, как в сетях перетока клеток состояний отправления, так и в сетях клеток состояний прибытия. Совокупность клеточных множеств образует, в каждый текущий момент времени, случайную клеточную ситуацию на их функциональных взаимодействиях.

2. Исходные данные и цели исследования. Исследователь обладает усеченной случайной (по топографии, происхождению, составу и "замороженной" в момент изъятия) малочисленной выборкой из генеральной совокупности обследуемых элементов, в виде гистологического (цитологического) препарата или их некоторого случайного множества, полученного стандартным путем с соблюдением стандартных мер предосторожности.

Стоит задача создания, на некотором множестве верифицированных выборок, математической модели поведения генерального клеточного множества в процессе его метаморфозы в злокачественную опухоль. В качестве информационных признаков предпочтительно использовать легко наблюдаемые на практике и легко оцениваемые в клинике (хотя бы и не самые информационно насыщенные) признаки, агрегирование которых на множествах, доставляет доверительные оценки состояния субстрата и позволяет ввести как качественную, так и количественную меры озлокачествления. Модель, построенная на такой мере, должна отражать поведенческие аспекты клеточных множеств по их функциональным ролям, абстрагируясь от порождающих это поведение, не наблюдаемых внутриклеточных процессов.

Таким образом, целью исследования является построение феноменологической модели метаморфозы клеточного субстрата, изоморфной по поведению моделируемому объекту, отраженному на множестве выбранных признаков состояния и ее анализ. Инструмент исследования — методы решения обратных задач математической физики и подходы, базирующиеся на теорию множеств в общей теории систем.

Перечисленные и иные сложности, а также отсутствие адекватного математического аппарата, созданного лишь за последние десятилетия в виде общей теории систем, задержали проведение такого рода исследований. Но они необходимо состоялись и их результаты доводятся до заинтересованной общественности.

3. Терминологические проблемы. Специалисты — онкологи часто задают вопрос: "... не совсем понятно, каким образом математическое моделирование, основанное на исследовании нескольких параметров (которые и так используются для дифференциальной диагностики, мониторинга эффективности лечения, и на которые уже сделаны компьютерные программы) можно дополнительно использовать в онкологии... " (Из письма высоко ответственного лица Минздрава России).

Вопросы такого рода, возникающие у специалистов — медиков, отражают несомненно существующее стремление найти новые пути использования современной математической науки в борьбе со злокачественными опухолями. Вопрос серьезный и волнующий: только сумма технологий способна осуществить решение этой важнейшей проблемы. Однако в этом вопросе — вся ее сложнейшая запутанность, множество противоречий и недопониманий, а зачастую и просто нежелания достигнуть взаимного понимания наук. Цена каждого недопонимания — жизни людей.

Проблемы, затронутые этим вопросом, требуют для своего решения уточнения множества понятий, которые в разных науках трактуются по разному, либо отсутствуют вообще. Возникает сложнейшая проблема создания терминологического обеспечения, в которой образуется два основных направления: использования традиционной терминологии на стыках наук и ее адаптация на множество порожденных понятий, и создания в связи с этим порождением, новой терминологии. Кроме терминологических нововведений вносимых в каждую из наук, оказываются необходимы средства для интерпретации порожденных, на этих стыках, отношений. Это означает, что клеточная ситуация, рассматриваемая на моделях, отражается в некоторый терминологический граф, образующий семиотическую систему интерпретации — информационный интерфейс. Его минимальная структура, как оказалось, содержит около 500 вершин — ключевых терминов, структурированных громадным количеством отношений. Основу такого интерфейса составляет терминология материалистической философии, а терминологическое обеспечение проблемы моделирования, отражается в глоссарий, содержащий более 400 терминов и свыше 9000 лексических единиц интерпретации.

В конкретно сформулированном выше вопросе отражается практика установившейся в онкологии подмены понятия "признак" понятием "параметр". Признак — феномен, более или менее специфический, быть может, имеющий численные оценки (напр. — ядерно-цитоплазматическое соотношение или оптическая плотность ядра клетки). Но понятия "признак" и "параметр" различны в принципе. Под (обобщенным) параметром состояния будем понимать количественную характеристику клеточного объекта, агрегированную на некотором множестве значений признаков, выраженную на мере относительно некоторого критерия, как мерила оценки.

4. Основные результаты и практические возможности моделей. Информационно насыщенные параметры процесса озлокачествления определены на мере, изучены и несложно определяются как в клинике, так и автоматическим путем. По своей природе это параметры, обобщенные на попарно синтезированных множествах значений признаков. Для их определения достаточно иметь микроскоп и обычный калькулятор. Определены критерии (как мерило), условия оценки показателя в динамике кинетических процессов роста опухоли, а также средства для оценки достоверности его текущих значений и степени озлокачествления в задаче сравнительной оценки текущих состояний клетки. Это образует инструмент оценки состояния биологического субстрата и целенаправленного подавления роста.

Исходную персональную информацию для компьютерного анализа и визуализации процесса, удобно получать с помощью систем автоматизированного цитологического скрининга. В таких системах обычно определяют хорошо визуально различимые признаки состояния, такие, как ядерно-цитоплазматическое соотношение или прозрачность ядер клеток. Эти признаки, недостаточно информативные и также недостаточно специфические сами по себе, особенно для ранних состояний инициации, будучи агрегированы на множествах клеток по своим парным значениям в обобщенный показатель состояния, придают ему большую разрешающую силу при высокой достоверности. Значения показателя состояния фундаментально специфичны.

Это важно для выработки диагностических суждений, особенно по ранним состояниям озлокачествления. Как правило, такие суждения формулируются по обманчивому феномену проявления признаков на малочисленных выборках клеток, случайно вычлененных в препарате из их полного множества. Однако исчерпывающая информация о процессе, содержится именно на полном множестве клеток, недоступном для наблюдения, а максимально доступная исследователю информация может быть извлечена лишь из их представительной выборки. Это особо существенно для скрининга ранних состояний, ибо мера вводится на множествах.

Таким образом, дело еще не просто в количестве исходной информации, но — в ее качестве,теряющемся в малых диагностических выборках клеток при одновременном использовании вместо параметра озлокачествления того, что фактически является признаком, на практике подменяя параметр. Мы не извлекаем сегодня из значений признаков важнейшей информации, касающейся текущих параметров процесса, не говоря уже об их критериальной оценке. Для этого нужны, как минимум, диагностические модели. Фактически игнорируется скрытая в препарате информация, а диагностические суждения на признаках по малым выборкам, особенно ранних состояний, в большинстве случаев формулируются как нечеткие. Важнейший вопрос оценки естественной динамичности кинетики озлокачествления, динамики роста, подменяется термином "мониторинг эффективности лечения".
Слежение за кинетическими процессами роста опухоли и оценка его динамики усложняются не только "замороженным" характером препаратов, но и невозможностью получения текущей информации непосредственно о межклеточных взаимодействиях между подмножествами клеток, участвующих в процессе. Математическое моделирование преодолевает трудности информационной оценки взаимодействий, отображая метаморфозу биологического субстрата пациента, посредством отражения динамики показателя состояния в трехкомпонентный процесс — собственно роста, разрастания и в направление роста. Множество клеток субстрата строго дифференцируется по функционально-ролевому назначению в опухоли, на взаимодействующие динамические подмножества. Дифференциация производится на обобщенном показателе в четырехмерном абстрактном и отображается в трехмерном физическом пространствах состояний и времени, методами общей теории систем. Это порождает и отражает новый взгляд на самую природу отношений феномена озлокачествления.

Как на модели, так и на персоналиях, четко выделяется момент, порождающий объединение множеств клеток, формирующих некоторый баланс ("эквивалентности") мощностей клеточных множеств трех инициальных состояний. Достижение, в динамике активации, такого баланса, скачкообразно возбуждает перестройку баланса эквивалентности в иной баланс ("толерантности") мощностей этих же клеточных множеств. Баланс толерантности клеточных множеств, отражая переход клеточных множеств в новое качество в результате медленных накоплений изменений, инициирует порождение лавинообразной активации мощности множеств пораженных клеток. Понятия "эквивалентности" и "толерантности" множеств, ключевые в задаче классификации, различают требования, определяющие принадлежность множеств парных значений признаков состояния клеток, агрегируемых в параметр, к тому или иному классу.

Интересно рассмотреть еще одно обстоятельство, возникшее в ходе дискуссий по уже опубликованным материалам. Оно касается отображения на модели скрытных от прямого наблюдения феноменов ангиогенеза и апоптоза.
Ангиогенез — явление, связанное с разрастанием кровеносных сосудов, как реакции на сигналы кислородного голодания озлокачествляющихся клеток, достигших определенных размеров. Образование новых кровеносных сосудов, обеспечивающих питание опухоли, сопровождается разрушением тканей в ее окрестностях, что в свою очередь, способствует ее дальнейшему разрастанию. Таким образом, ангиогенез реализуя энергетическую подпитку процесса активации и, одновременно, изменяя среду, способствует росту мощности множеств активированных клеток. Можно с большой долей уверенности говорить, что именно это явление обусловило фланговое положение, на графах метаморфозы, множества подмножеств активирующих клеток состояния PROMOTION, и отобразилось на древесном росте в виде самостоятельного ствола активации. К такому выводу приводит также анализ зависимостей, определяющих энергетические характеристики процесса активации, определенных для различных направлений роста. Такая особенность проявления ангиогенеза на графах, может быть успешно использована для мониторинга анти-ангиогенной терапии.

Что касается явления апоптоза, то здесь дело обстоит несколько иначе. Из двух вариантов клеточной гибели — некроза и апоптоза, больший интерес ученых привлек апоптоз, который, в отличие от некроза, являющегося проявлением пассивной или активной гибели клетки, рассматривается как ее управляемое и активное саморазрушение. Это всегда программируемый процесс и поэтому термин "апоптоз" считают синонимом термина "запрограммированная клеточная гибель". Но и гибель озлокачествленной клетки, есть результат программной реализации целевой функции озлокачествления. Возникает терминологическая неопределенность, связанная с нечеткостью понятия "запрограммированная клеточная гибель", ибо в контексте рассматриваемого процесса озлокачествления, это понятие обретает второй смысл. Эта неопределенность приводит к затруднительному выбору между равновероятными возможностями — считать ли этот термин реализацией особой управляющей программы клеточной гибели, или программы, реализующей целевую функцию озлокачествления, либо вообще, рассматривать его — как некий неизбежный, "фатальный" исход, запрограммированный как реализация одиночного, для назначенной клетки, события.

Разрешение этой неопределенности и прямая оценка, на математической модели, функциональной роли апоптоза в динамике процесса озлокачествления, требует выявления его информативно насыщенных морфологических признаков. Это могут быть и статистические признаки, агрегирование которых в показатели состояния, позволит не только диагностировать ранние ситуации апоптоза, но и произвести построение изофункциональной по поведению модели. Построение такой модели представляет возможность выявления управленческого механизма феномена апоптоза и получения инструмента влияния на его развитие. Такая задача, как и практическое использование модели типа апоптоза относительно персоналий, в принципе, ничем не отличается от задач, решаемых на модели типа метаморфозы злокачественного роста.

Заметим, что сопоставление моделей типа карциногенеза и апоптоза, способно отразить корреляцию между этими феноменами и ее динамику, что реализует текущую дифференциальную диагностику. Это приводит к построению самообучающейся и самоконтролируемой системы распознавания, функционирующей на алгебраических (абстрактных) алгоритмах, и известной в технике. При этом, компьютерная система, по каждому из феноменов, должна иметь свои (однотипные) базы знаний и базы данных, при едином программном обеспечении сервисных и решающих процедур. Наращивая число баз знаний и баз данных, можно развивать способности системы в распознавании необходимого множества биологических феноменов.

Если же говорить об отражении апоптоза на построенных феноменологических моделях озлокачествления, то сделать четкий вывод о его отражении на них, не представляется возможным, ибо множество клеток исходного описания не включало верифицированных подмножеств клеток этого состояния. Тем не менее, некоторые, осторожные предположения о его косвенном отражении в моделях могут быть сделаны.

В частности, нельзя исключить, что переключение баланса эквивалентности на баланс толерантности, как отражение процесса нарушения баланса мощностей множеств функционирующих и пораженных клеток, в какой то мере отражает концепцию гибели клеток по их ролевой функции в феномене апоптоза.

5. Феноменологические модели в задаче борьбы со злокачественными опухолями. Моделирование (типа) и отображение процесса роста опухоли по данным клиники (персоналии) — важнейшая проблема математизации онкологии. Феноменологические модели отображают рост на его скрытных механизмах, проявляя неявные естественно-технологические взаимодействия на множествах клеток опухоли, дифференцированных по ролевому признаку. Так как между проявлением признаков и состоянием субстрата отсутствует резкая грань, признаки и их множества "размытые", границы множеств нечеткие. Размытость — одна из основных феноменологических характеристик, порождаемых динамикой клеточных отношений на клеточных множествах и их элементах. Модели же, построенные на показателях состояния клеточных множеств, как на мере, четкие. Эти модели несут многофункциональную нагрузку.

Как инструмент познания, модель позволяет выявить, отобразить и познать четкую систему функциональных отношений на размытом множестве размытых подмножеств клеток, обладающих нечеткими границами. Ее компоненты позволяют описать, численно оценить и визуально отобразить клинический эталон динамических, во времени и в пространстве, и кинетических по характеру, состояний и перетоков множеств клеток из одного состояния в другое. В модели и отображаемых ею перетоках клеток, свое динамическое отображение находит каждая клетка, в том числе — любая из отсутствующих в препарате пациента. Феномен перетока — текущего изменения состояния клеток, характерен для явления роста как естественно-технологического процесса и именно перетоки реализуются и управляются его механизмами. Переток клеток из состояния в состояние — суть феномен рака. Модели, в любой их форме, могут изображаться на экране компьютера как модели "типа" и как отображения персоналий. Сопоставительный анализ дает видение механизма роста, его зримое, измеримое и поэтому сравнимое отображение.

Обобщенный параметр доставляет полную и достоверную информацию о состоянии субстрата и его оценку, в то время как его признаки, в силу недостатка индивидуальной информативности, обуславливают лишь ту или иную вероятность озлокачествления. Однако, образуя константы состояний, модальные значения частостей появления ЯЦС, приобретают уникальную специфичность, определяющую исключительную способность классификации клеточных множеств по состояниям на вероятностной мере. Константы состояний остаются инвариантами на клеточных перетоках на протяжении всего процесса малигнизации.

Обобщенный параметр, агрегированный на некотором множестве парных значений признаков на мере множеств, строго формулируется математической теорией. Для его выявления пришлось решить задачу четкой классификации по четким подмножествам размытого, изменяемого во времени и в пространстве, множества размытых подмножеств элементов переменной мощности с нечеткими границами. Задача ранней дифференциальной диагностики рака (раковый скрининг) лишь частный случай этой, более общей и более сложной задачи.

В качестве заместителя оригинала, модель типа реализует исследовательскую функцию. На ней, как на упорядоченном множестве абстрактных чисел, можно изучать поведение объекта при различных внешних воздействиях и, путем внешней интерпретации, делать четко обоснованные суждения о нем. Модель несет исчерпывающую информацию о механизмах феномена роста и содержится в памяти компьютера, как эталон инструмента управления им. Относительно модели можно производить раннюю сопоставительную и текущую дифференциальную диагностику (раковый скрининг) и оценку степени поражения персоналий по вероятности с ее оценкой по достоверности (оперативное наблюдение); "проигрывать" и на системе противоречивых критериев оптимизировать многовариантные планы лечения, методы подавления онкогенов (оптимизационная функция), прогнозировать исходы применительно к персоналиям (прогностическая функция). Упрощается исследование различных процессов, происходящих в кинетике роста под влиянием разнообразных репрессантов: для оптимизации плана лечения, его режимов, при выборе конкретного репрессанта по персоналиям; в онкофармакологии — решается задача максимизации эффективности разрабатываемых препаратов, например — при переносе результатов лабораторных экспериментов с перевиваемыми опухолями животных на человека.

Заместительно-управляющая функция модели, реализуется ее оптимизирующей и прогнозирующей ролями. На модели могут оптимизироваться планы направленного вмешательства, в том числе — оперативного и прогнозироваться их исходы. Важнейшую роль, модель может играть в задаче управления суперселективным подавлением онкогенов, выполняя оперативное клеточное целеполагание репрессий, путем идентификации отдельных агрессивных клеток и их множеств, распределенных по субстрату. Такое целеполагание и управление возможны только путем сопоставления модели персоналий с моделью типа. Алгоритмы управления искусственным технологическим процессом подавления, с использованием модели типа естественных технологий роста опухоли, разработаны и изучены.

Математическое исследование опухоли на моделях, по новому трактует сам механизм процесса озлокачествления. Подробное изучение феномена метаморфозы методами общей теории систем показывает, что рак — естественный, возбужденный относительно множества клеток извне, технологический процесс, управляемый биологической компьютерной системой, распределенной и структурированной на множестве клеток биологического субстрата. Этот процесс трактуется как результат переключения соответствующих программных средств на организацию устойчивых межклеточных взаимодействий роста и бороться с этим феноменом нужно оружием этой же компьютерной системы. Нам необходимы средства, нарушающие функционирование, вошедшей в режим управления неравновесным ростом, биологической вычислительно-управляющей системы.
Для подавления процесса роста, необходимо либо прервать выполнение его целевой программы, что можно сделать до переключения баланса эквивалентности клеточных множеств в баланс толерантности, либо, если это уже оказывается невозможным, принудить ее к взаимодействию с репрессантами, нарушающими устойчивость управления процессом озлокачествления. Только знание программных механизмов, проявляющихся на феноменологической модели роста, представляет возможности создания эффективных средств борьбы. Здесь могут оказаться полезными, созданные целевым назначением, программные вирусы, прерывающие работу клеточных программ озлокачествления. Утешать же себя тем, что мы уже имеем для борьбы с раком компьютерные (хотя бы и с громким названием "мониторинга") системы, означает не более чем самообольщение.

Математическая модель выявила также чрезвычайную и неожиданную особенность феномена роста, не известную ранее: его механизмы отображаются на совершенных строгих порядках множеств значений обобщенного показателя озлокачествления дифференцированных подмножеств клеток биологического субстрата. Это отражает совершенную строгую дифференцировку клеток в опухоли по индивидуальному ролевому признаку функции, выполняемой в динамике роста каждой отдельной клеткой. Вот в чем секрет устойчивых межклеточных отношений злокачественного роста!

Этот сложнейший феномен, как уже отмечалось, изучен методами общей теории систем, описан, определен и визуально отображен траекторией устойчивого движения изображающей точки выходной координаты процесса в абсолютный фокус трехмерного (фазового) пространства состояний — одной из разновидностей модели. Абсолютность фокуса фазового пространства, свидетельствует о мультиустойчивости управления процессом озлокачествления.

Комплекс решенных задач полностью опровергает установившееся понятие опухоли как хаотического разрастания клеток, потерявших нормальную дифференцировку. Имеет место обратное:

- не потеря нормальной дифференцировки клеток, а ее замена, приобретение новых строго определенных функций, совершенное строгое упорядочение приобретенных ролевых отношений между множествами элементов субстрата, не хаотический развал внутриклеточной системы жизнеобеспечения, а его направленное переключение и мультиустойчивая реализация новой целевой функции, к сожалению разрушительной, — вот что такое опухоль!

Отсюда немедленно следует вывод: недопущение или разрушение совершенного строгого порядка отношений озлокачествления, устанавливающихся на множестве клеток, если он уже инициирован, прерывание ролевой функции поддержания неравновесного роста — вот целевое направление практического применения моделей и компьютерной техники для недопущения и нарушения устойчивости процесса озлокачествления. Разрушение порядка, установившегося в опухоли, как средство борьбы с раком, наиболее естественно.

Как управлять процессом — "что, как и когда делать", "на что и каким образом влиять" - вот некоторые вопросы суперселективного целеполагания репрессий онкогенов, на которые уже сегодня дает четкий ответ и инструмент влияния математика. "Чем делать" и "как найти" подавляемый агрессивный элемент в среде биологического субстрата, каким материальным или информационным носителем репрессий реализовать управление — вот важнейшие вопросы, на которые должна дать ответы биологическая и фармацевтическая науки совместно с математической и технической науками.

Для решения этой чрезвычайно сложной проблемы необходимо проявить научное мужество и пересмотреть установившиеся понятия и логические основания медицинской, в частности онкологической науки, сформулированные на десятилетиями устаревших взглядах. Наука, не прерывающая укоренившийся консерватизм и не преодолевающая его, не уточняющая и не развивающая свои фундаментальные закономерности и логические основания в темпе развития других, особенно точных наук, успешно развиваться не может. Такая наука останется, хотя бы и исключительным, но ремеслом.

Процесс математизации — внедрения и использования математики и ее методов в исследованиях, осуществляемых естественными и гуманитарными науками, в технике и производстве, начался еще со времен Евклида и Архимеда. Лейбниц выступил с предложениями заменить содержательные рассуждения исчислениями на основе математики, "чтобы с помощью арифметики и алгебры достичь удивительного искусства в открытиях и найти анализ, который в других областях дал бы нечто подобное тому, что алгебра дала в области чисел".

Математика — наука о количественных отношениях и пространственных формах, абстрагируемых от конкретного содержания, разработала и применила на деле конкретные методы отвлечения формы от содержания и сформулировала правила рассмотрения формы как самостоятельного объекта в виде чисел, величин, множеств и математических структур. Именно это позволяет глубже выявлять скрытные логические связи между объектами, от которых абстрагирована форма, вычленять исходные положения, давать точные формулировки и строгие суждения. Математика дает образец дедуктивного мышления и построения теории.

Математика свое первое слово сказала. Очередь за онкологией.

Яков Гельфандбейн.
(c) 1011494 CIPO

Не забывайте присоединяться к Pravda.Ru во ВКонтакте, Telegram, Одноклассниках, Google+, Facebook, Twitter. Установи "Правду.Ру" на главную страницу "Яндекса". Мы рады новым друзьям!

Трамп рассказал Порошенко об ураганах, а Порошенко — как Украине хорошо живется под началом мудрого друга Дональда. Постыдились бы разыгрывать такую плохую сценку. Впрочем, стыдно — это не про них

Театр двух актеров: чем "блеснули" Трамп и Порошенко
Комментарии
Гордиться Гитлером: "Сделаем Германию великой снова"
Главам проблемных банков закроют выезд за границу
Меркель объяснила, почему не хочет признавать присоединение Крыма к России
Россиянам могут запретить материться дома
Порошенко поставил подпись под новым законом об образовании
Судный год: японцы предсказали исчезновение США
Театр двух актеров: чем "блеснули" Трамп и Порошенко
Гордиться Гитлером: "Сделаем Германию великой снова"
Новый владелец НК "Бердяуш" раскрыл хищение в компании РЖД
В Польше объяснили, как Россия навредила Белоруссии
Будет больше: названы варианты вмешательства Запада в дела России
Поле битвы: на что курды обрекли Ближний Восток
Ангела Меркель не будет вести переговоры с партией "Альтернатива для Германии"
В полиции прокомментировали сообщения о семье кубанских каннибалов
Везувий избавил Помпеи от мучительной смерти
Прозрение Майдана: мы убили Украину, нужно уезжать
Будет больше: названы варианты вмешательства Запада в дела России
Мадрид в бешенстве: Барселона разыгрывает крымский сценарий
В Польше объяснили, как Россия навредила Белоруссии
В Польше объяснили, как Россия навредила Белоруссии
Румынский посол в России попросил почетный караул для "героев Сталинграда"