Защита организма внезапно превратилась в яд: ученые нашли виновника разрушения тканей эпидермиса

Исследователи обнаружили механизм, который переключает работу белков-регуляторов в коже стареющего организма с поддержки тканей на запуск хронического воспаления. Работа, основанная на анализе эпидермиса мышей, выявила связь между жесткостью тканей, воспалительными сигналами и изменением структуры связей белков с ДНК. Результат объясняет, почему с возрастом кожа теряет защитные свойства, но вывод пока ограничен моделью на грызунах.

Как устроено переключение генов

Специалисты из Института биомедицинских исследований в Барселоне сравнили активность генов в эпидермисе молодых и старых мышей. Чтобы исключить влияние циркадных ритмов, ученые анализировали данные в течение суток. В результате в старой коже нашли 118 генов, отвечающих за воспаление. При этом активность большинства из них оставалась стабильно высокой в течение всех 24 часов, что указывает на постоянный характер воспалительной программы, а не на её временное включение.

Авторы выяснили, что в процессе старения меняется архитектура хроматина — комплекса ДНК и белков. Это приводит к тому, что регуляторные белки перестают управлять одними участками генома и начинают воздействовать на другие, усиливая патологические процессы.

Роль белков BMAL1 и YAP

Центральное место в механизме занимают два белка: BMAL1 и YAP. BMAL1 считается одним из главных регуляторов биологических часов, но в коже он также отвечает за поддержание нормального состояния ткани. У молодых мышей этот белок связывался с участками ДНК, обеспечивающими базовое функционирование эпидермиса.

С возрастом BMAL1 смещается к энхансерам — регуляторным элементам ДНК, которые усиливают экспрессию соседних генов. Там он начинает взаимодействовать с белком YAP, который отвечает за реакцию клеток на механическое давление и жесткость окружающей среды. В старой коже YAP становится более активным, и вместе с BMAL1 они активируют гены воспаления, включая Casp1, Casp4, Il33 и Ptgs2.

Факторы активации воспаления

Ученые проверяли, достаточно ли одного фактора — повышения жесткости кожи — для запуска этого процесса. Эксперимент показал, что искусственное увеличение жесткости среды активирует белок YAP, но не приводит к такому же характеру связывания с ДНК, который наблюдается при естественном старении.

Выяснилось, что для полноценного запуска воспалительной программы нужен второй сигнал — воспалительный цитокин IL-17. Блокирование этого сигнала у старых мышей снижало активность YAP. Таким образом, патологический механизм запускается сочетанием двух факторов: физического изменения структуры ткани (жесткости) и накопленного хронического воспаления.

Таблица демонстрирует смену функциональной роли белков-регуляторов в зависимости от возраста организма.

Границы исследования

Работа позволяет утверждать, что старение кожи — это не просто износ тканей, а системная перестройка генетического управления. Однако исследование имеет существенное ограничение: оно проводилось исключительно на мышах. Биологические механизмы старения кожи грызунов могут отличаться от человеческих, особенно в части структуры эпидермиса и ответа на воспаление.

На текущем этапе работа не предлагает способа лечения или средства для замедления старения, так как описанная модель требует проверки на людях и проведения дополнительных тестов по блокированию связки BMAL1-YAP.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Aging. Работа добавляет понимание того, как механические свойства ткани влияют на экспрессию генов, но для практического применения потребуется подтверждение механизма на других биологических моделях.